Genes e interacciones genéticas y predisposición o resistencia al SARS-Cov-2
César Paz-y-Miño. Centro de Investigación Genética y Genómica, Universidad UTE
Los coronavirus son frecuentes patógenos del resfriados común, se los conoce por años. Uno de los importantes brotes de Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS) en el 2003, dejó enseñanzas importantes sobre el comportamiento del virus del SARS-Cov-1 frente a los diferentes individuos. Los conocimientos sobre este primer virus han contribuido al manejo más técnico y científico del nuevo virus llamado SARS-COV-2, pese a lo desconcertante que aún es la pandemia que estamos atravesando.
Una de las primeras cuestiones que se observó con el primer virus Cov-1 es que existía diferente comportamiento en la infección del huésped. Se encontró que la mutación de un gen llamado TICAM2 convertía a los huéspedes más sensibles a la enfermedad. Este gen codifica una proteína llamada TLR, para receptores implicados en la primera línea de defensa de los organismos a los microbios patógenos.
La pandemia por SARS-COV-2 muestra un comportamiento especial y curioso. Existen más varones afectados que mujeres, unos grupos étnicos más afectados que otros, variedad en los síntomas, unos grupos sanguíneos más propensos que otros a enfermar, distribución de edades diferente entre una geografía y otra, al menos cuatro grupos de individuos entre asintomáticos, enfermedad leve, moderada y grave. Todo conduce a pensar que concurren factores genéticos responsables de estas variantes.
Las primeras explicaciones del por qué se enferman más hombres que mujeres se relacionaron a los genes TLR, específicamente el TLR7, asociado a la respuesta inmune, y que se encuentra en el cromosoma X. Las mujeres, al tener dos cromosomas X, presentarían doble dosis de actividad inmune antivírica y más alta resistencia al Covid-19. Pero también se evidenció un componente ancestral importante en la resistencia al virus, las personas con mayor contenido de un grupo de genes neandertales localizados en el cromosoma 3, mostraron mayor susceptibilidad a enfermarse que aquellos con menor contenido de genes de este grupo coevolutivo humano. Se ha evaluado que genes neandertales están presentes en población europea hasta en un 26% de éstos genes, frente a población de Latinoamérica que tiene entre 0 a 3 por ciento según el país.
Una vez instaurada la pandemia en China, se observó que los individuos con el grupo sanguíneo A y algo menos los AB, eran más propensos a enfermarse que los del grupo O. La explicación radica en que los individuos O tienen mayor cantidad de anti A y anti B, y esta característica, sobre todo de anti A, se sospecha que proporciona resistencia mayor a que la proteína de espícula o espiga S del virus se una a la proteína de membrana ACE2 del neumocito, ésta proteína está producida por el gen del mismo nombre del cromosoma X, lo que adicionalmente incrementaría la resistencia en mujeres, justamente por la doble dosis de estos genes en mujeres. El antígeno anti A neutralizaría la unión S-ACE2. La incógnita que debemos resolver para los países como Ecuador, es que la mayoría de las personas en el país son del grupo 0, sin embargo, la enfermedad ha impactado de manera profunda a la sociedad, con mortalidad muy alta que se localizó por momentos en 10 por ciento y ha bajado al 5 por ciento, manteniéndose el país en el puesto séptimo del mundo en muertes por Covid-19. Nuestros datos del Centro de Investigación Genética y Genómica de la UTE muestran que los enfermos con síntomas leves 62%, moderado 25% y graves 12%, son de tipo sanguíneo A; mientras que para el grupo sanguíneo 0 la distribución de leves es de 33%, moderados 40%, graves 23%. En nuestra serie, solo el 3.3% de pacientes con grupo 0 fueron asintomáticos.
Posteriormente se observó que el gen afín ACE1, muy cercano en funciones al ACE2, es muy variable genéticamente, y estas variantes denominadas polimorfismos, especialmente la variante D, determina una disminución en la cantidad de ACE2 en la membrana celular; por tanto, al existir menos receptores, se produce menor afinidad huésped-virus Covid-19. Al ser variantes genéticas, la distribución poblacional es diferente en Europa que en América y Asia; esto podría explicar en algo, las diferencias en impacto de la infección en los países. Así, hasta el 38% de diferencias sintomáticas de la enfermedad se explican por el polimorfismo D en el gen ACE1.
Se han descrito variantes en la lectura del código genético del gen del receptor ACE2, llamadas mutaciones sin sentido, con una incidencia de 0,4 por ciento en varones y de 0,9 por ciento en mujeres. Estas variantes cambian en poblaciones diversas, así 1 en 70 varones judíos Askenazi, o 1 en 172 en varones europeos. Las variantes protegerían de la infección.
Se conoce que la Covid-19 es una enfermedad con un gran componente inmunitario, es así como, evaluando el complejo mayor de histocompatibilidad HLA, se ha encontrado que los portadores de variantes genéticas de este complejo inmunitario como la HLA-B*46:01 son vulnerables al virus, mientras que la variante HLA-B*15:03 confiere resistencia. La aplicación directa de este conocimiento discriminaría a la población con prioridad de vacunación al momento de decidir política pública de control de la pandemia. En el país no existe investigación alguna que evalúe estas alternativas genéticas.
En la actualidad se sospechan más de 100 variantes genéticas asociadas a la susceptibilidad y resistencia al SARS-COV-2. Una de estas variantes muy llamativas es la mutación del gen IRF7 que, en homocigosis, determina una pérdida de la producción de interferón (interferonopatía de origen autosómico recesivo), provocando una sistemática interrupción en las defensas contra el virus, pero adicionalmente un empeoramiento de la enfermedad pulmonar por sobrexpresión de interferón, justamente mediado por la propia infección viral. El interferón es una reacción natural a las infecciones virales. Otra mutación hallada en el interferón tipo 1 es la del gen IFN1, cuyos cambios están implicados en daño pulmonar más severo.
La lista de proteínas y genes interactuantes es larga; así la Proteasa Catepsina L, HMGB1, el complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF que proporciona protección a la infección viral. Una mutación particular es la del gen RAB7A que secuestra dentro de la célula al receptor ACE2, impidiendo así el acoplamiento del virus por interferencia del complejo proteico Spiga/ACE2.
El análisis que venimos realizando en el CIGG sobre genes de predisposición y resistencia al SARS-COV-2 muestra en el primer filtrado unos 200 genes implicados, para luego bajar a 31 genes con datos nacionales reales, y 11 genes de importancia clave en el contagio y posiblemente sintomatología de la Covid-19. Con estos datos esperamos entender mejor la fisiopatología de la pandemia en nuestro medio e introducir la visión de epidemiología genética y genómica. Los datos apoyarán la toma de decisiones sobre vacunas y políticas de salud pública.