Nivolumab Subcutáneo: Innovación en la Administración de Inmunoterapia Oncológica con Implicación Genética

César Paz-y-Miño. Investigador en Genética y Genómica Médica. Universidad UTE.

Desde su aprobación por la FDA en 2014 para el tratamiento del melanoma metastásico, nivolumab se ha cnvertido en uno de los principales inmunoterápicos oncológicos. Este fármaco, comercializado como Opdivo por Bristol-Myers Squibb, es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG4 que actúa inhibiendo la proteína PD-1 (programmed death-1), un receptor de control inmunológico expresado en la superficie de los linfocitos T activados.

En condiciones normales, la interacción entre PD-1 y sus ligandos PD-L1/PD-L2 inhibe la actividad de los linfocitos T como parte de un mecanismo de protección contra autoinmunidad. Sin embargo, muchas células tumorales sobreexpresan PD-L1, silenciando así la respuesta inmune antitumoral. Al bloquear PD-1, nivolumab restaura la actividad de las células T citotóxicas, permitiendo el reconocimiento y la destrucción de células tumorales.

Genes Implicados en la Eficacia de Nivolumab

La respuesta al tratamiento con nivolumab varía entre pacientes y tipos de cáncer, y está influenciada por alteraciones genéticas clave:

PDCD1 (Programmed Cell Death 1): codifica la proteína PD-1, blanco directo de nivolumab. Variantes genéticas en este gen pueden modificar la expresión o estructura del receptor.

CD274 (PD-L1) y PDCD1LG2 (PD-L2): genes que codifican los ligandos de PD-1. Su sobreexpresión en tumores está asociada con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento.

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2: genes involucrados en el sistema de reparación de errores de emparejamiento de ADN. Tumores con deficiencia en reparación de desajustes (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) responden especialmente bien a nivolumab, como en cáncer colorrectal o de endometrio.

TMB (Tumor Mutational Burden): aunque no es un gen específico, la cantidad total de mutaciones somáticas por megabase de ADN tumoral se ha relacionado con una mayor generación de neoantígenos, lo que favorece la respuesta a la inmunoterapia.

Nueva Vía Subcutánea y Beneficios Farmacotécnicos

Tradicionalmente administrado por vía intravenosa, nivolumab requería sesiones de entre 30 y 60 minutos. En 2024, el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (NHS) aprobó su nueva formulación subcutánea, combinada con hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20), que facilita la rápida dispersión del fármaco en el tejido subcutáneo. Esta vía reduce el tiempo de administración a solo 15 minutos y permite una experiencia ambulatoria más eficiente y cómoda.

Se estima que esta modalidad permitirá ahorrar cerca de 1.000 horas de atención médica mensual, mejorando la logística hospitalaria y reduciendo la presión sobre los sistemas de oncología clínica.

El nivolumab subcutáneo, si bien conserva el mismo principio activo y eficacia clínica, representa una evolución farmacotécnica importante. La incorporación de hialuronidasa facilita la absorción del anticuerpo monoclonal en el espacio intersticial, sin comprometer su biodisponibilidad ni su seguridad. Estudios de equivalencia farmacocinética han demostrado que esta formulación es no inferior a la intravenosa, y se asocia con una mayor satisfacción del paciente y menor tiempo de ocupación de infraestructura hospitalaria.

Indicaciones Aprobadas de Nivolumab

Actualmente, nivolumab está indicado para el tratamiento de múltiples neoplasias:

1. Melanoma metastásico (monoterapia o en combinación con ipilimumab)

2. Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)

3. Cáncer renal de células claras

4. Cáncer de vejiga (urotelial)

5. Cáncer de esófago (adenocarcinoma o escamoso)

6. Cáncer gástrico avanzado

7. Linfoma de Hodgkin clásico refractario

8. Cáncer de cabeza y cuello escamoso

9. Mesotelioma pleural maligno

10. Cáncer colorrectal MSI-H o dMMR

11. Carcinoma hepatocelular

12. Cáncer de páncreas (en estudios clínicos combinados)

13. Cáncer de mama triple negativo (en fase experimental)

14. Cáncer de endometrio dMMR

15. Cáncer de pulmón microcítico (SCLC)

Efectos indeseables superables

La formulación subcutánea de nivolumab mantiene su eficacia inmunoterapéutica, pero puede generar efectos adversos similares a los de la vía intravenosa, como fatiga, diarrea, erupciones cutáneas y, en algunos casos, reacciones inmunomediadas como colitis, hepatitis o alteraciones tiroideas. Además, la vía subcutánea puede causar reacciones locales leves, como enrojecimiento, dolor o hinchazón en el sitio de aplicación. Estos efectos suelen ser transitorios y no comprometen la continuidad del tratamiento.

Proyección y Futuro de la Inmunoterapia Subcutánea

La innovación subcutánea en nivolumab establece un precedente para otros inmunoterápicos como pembrolizumab (Keytruda), atezolizumab o durvalumab, que podrían beneficiarse de vías menos invasivas. A largo plazo, esto podría permitir su aplicación domiciliaria o en clínicas periféricas, mejorando el acceso en regiones con recursos limitados.