Corea de Huntington: del error genético a la esperanza terapéutica

César Paz-y-Miño. Investigador en Genética y Genómica Médica. Universidad UTE

La corea de Huntington (CH) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria, devastadora e inexorable. De herencia autosómica dominante, implica que si uno de los padres la padece, cada hijo tiene un 50 % de probabilidad de heredarla. La patología no solo afecta el cuerpo con movimientos involuntarios, sino que también erosiona la cognición, las emociones y la autonomía personal.

La raíz genética

El origen de la CH se encuentra en el gen HTT (IT-15), localizado en el cromosoma 4p16.3. Este gen contiene repeticiones del triplete CAG. En la población general, el número de repeticiones es inferior a 35; entre 36–39 existe penetrancia reducida, y a partir de 40 repeticiones, el desarrollo de la enfermedad es prácticamente inevitable. Cuanto mayor es el número de tripletes, más temprano se inicia la sintomatología, fenómeno conocido como anticipación genética.

La mutación da lugar a una proteína huntingtina defectuosa que adquiere propiedades tóxicas. Esta proteína alterada forma agregados, altera la regulación de genes, daña la función mitocondrial y finalmente conduce a la muerte neuronal, principalmente en el núcleo caudado y el putamen.

Epidemiología global y ecuatoriana

A nivel mundial, la prevalencia de la CH se estima entre 5–10 por 100.000 habitantes en poblaciones de origen europeo. En América Latina existen núcleos importantes, como en Venezuela, donde se identificó una de las mayores concentraciones de pacientes.

En Ecuador, un estudio pionero evaluó el estado del gen HTT en 412 individuos de distintos grupos étnicos: 75 indígenas Kichwas, 211 mestizos y 65 afroecuatorianos, además de 31 pacientes con diagnóstico clínico de CH y 30 familiares. Utilizando PCR anidada y secuenciación Sanger, se determinó:

• 77,2 % de los individuos tenía menos de 28 repeticiones CAG.

• 18,8 % presentó alelos mutables.

• 2,27 % mostró alelos de penetrancia reducida.

• 1,7 % superó las 39 repeticiones, confirmando riesgo de enfermedad.

En promedio, las repeticiones fueron:

• Indígenas: 24 ± 3.

• Mestizos: 28 ± 2.

• Afroecuatorianos: 24 ± 3,2.

El análisis de marcadores ancestrales mostró una composición genética dominada por ascendencia nativoamericana (87,3 %), con aporte europeo (14,5 %) y africano (1,8 %). Se evidenció una diferencia significativa entre el número de repeticiones en mestizos e indígenas (p < 0,01), lo que sugiere que la variabilidad genética y la mezcla poblacional pueden influir en la expresión clínica de la enfermedad en Ecuador.

Estos datos, aunque iniciales, marcan la necesidad de un registro nacional de Huntington y de ampliar los estudios moleculares para comprender cómo la diversidad étnica del país modula la enfermedad.

De lo paliativo a lo modificador: la terapia génica

Hasta ahora, el tratamiento de la CH se limita a fármacos sintomáticos como tetrabenazina, antipsicóticos o antidepresivos. Sin embargo, ninguno modifica el curso de la enfermedad.

La gran innovación es la terapia génica experimental, que busca silenciar el gen mutado en lugar de atacar sus consecuencias. Utilizando un virus modificado, inofensivo, los investigadores introducen un fragmento de ADN en las neuronas. Este ADN ordena producir microARN, moléculas que bloquean el ARN mensajero defectuoso y evitan la síntesis de la proteína tóxica.

Los investigadores emplean un virus adenoasociado (AAV) modificado, incapaz de causar enfermedad, como vehículo. Este transporta un fragmento de ADN que ordena a la neurona producir microARN, moléculas que bloquean el ARN mensajero defectuoso e impiden que se fabrique la huntingtina tóxica.

Procedimiento y resultados

El tratamiento se administra mediante una cirugía estereotáxica guiada por resonancia magnética, que permite inyectar el vector viral en el núcleo caudado y el putamen. Una sola dosis basta para mantener el efecto durante años, porque las neuronas apenas se renuevan.

En un ensayo con 29 pacientes, la progresión de la enfermedad se redujo en un 75 %, los biomarcadores de daño neuronal se estabilizaron o disminuyeron, y el tratamiento fue seguro, con inflamaciones leves transitorias. Lo más alentador: los efectos se han mantenido durante al menos tres años, y se espera que puedan durar toda la vida.

El horizonte de la edición genética

La terapia génica silencia, pero no corrige. El siguiente paso son las herramientas de edición genética, como CRISPR-Cas9 y editores de bases, que podrían reparar directamente la expansión CAG. Aunque aún en fase preclínica, representan la posibilidad de una cura definitiva.

Perspectivas para Ecuador

El estudio poblacional sobre repeticiones CAG demuestra que la CH está presente en todas las etnias ecuatorianas, con una particularidad en los mestizos. Esto plantea un doble desafío:

1. Diagnóstico temprano mediante pruebas moleculares, hoy limitadas a pocos hospitales.

2. Investigación clínica nacional que permita probar terapias innovadoras, como los virus modificados y la edición genética, adaptadas a la diversidad genética local.

Ecuador no puede quedar rezagado en el acceso a estos avances. La integración de la investigación molecular, los biobancos y los ensayos clínicos es clave para transformar la esperanza en realidad.

La corea de Huntington pasó de ser un destino genético inevitable a una enfermedad en la que la ciencia está cambiando el guion. La terapia génica demuestra que es posible ralentizar la progresión, y la edición genética abre la puerta a corregir el defecto de raíz.

En el caso ecuatoriano, los estudios iniciales sobre HTT revelan la necesidad urgente de fortalecer la investigación y el acceso a terapias de vanguardia. Es como aprender a apagar el fuego en su origen, en lugar de resignarse a las cenizas. Para las familias que han cargado con esta herencia durante generaciones, esa esperanza ya no es solo un sueño: empieza a ser una realidad científica.

Tabla 1. Estado del gen HTT en grupos poblacionales de Ecuador

Grupo poblacional	N (individuos)	Promedio repeticiones CAG	% < 28 repeticiones	% alelos mutables (29–35)	% penetrancia reducida (36–39)	% patológicos (>39)
Indígenas (Kichwas)	75	24 ± 3,0	Mayoría	Casos aislados	0	0
Mestizos	211	28 ± 2,0	77,2 % (total muestra)	18,8 % (total muestra)	2,27 % (total muestra)	1,7 % (total muestra)
Afroecuatorianos	65	24 ± 3,2	Mayoría	Casos aislados	0	0
Pacientes y familiares	61 (31 + 30)	Variable (≥40 en afectados)	–	–	–	Confirmados

Notas:- El promedio de repeticiones fue significativamente mayor en mestizos frente a indígenas (p < 0,01).- La mayoría de la población presentó alelos normales (<28 repeticiones).- Los alelos mutables y de penetrancia reducida son más frecuentes en mestizos.- Componente ancestral: 87,3 % nativoamericano, 14,5 % europeo, 1,8 % africano.