La presión también está en los genes

César Paz-y-Miño. Investigador en Genética y Genómica Médica. Universidad UTE.

¿Por qué no todos los hipertensos son iguales? La hipertensión arterial parece una enfermedad sencilla: la presión sube y hay que bajarla. Pero detrás de los números del tensiómetro existe una compleja maquinaria formada por corazón, vasos sanguíneos, riñones, hormonas, sistema nervioso y miles de variantes de nuestro ADN. Por eso dos personas de edad y hábitos parecidos, pueden tener presiones muy diferentes; y los medicamentos funcionan también diferentemente.

En el mundo unos 1.400 millones de adultos de 30 a 79 años viven con hipertensión, uno de cada tres. Cerca de 600 millones desconocen que la padecen y apenas alrededor de una cuarta parte logra mantenerla controlada. Esto importa porque la hipertensión lesiona silenciosamente arterias, corazón, cerebro y riñones, aumentando el riesgo de infarto, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal y muerte prematura.

En Ecuador, la hipertensión tampoco es un problema menor. La encuesta nacional STEPS 2018 encontró hipertensión en el 19,8 % de los adultos de 18 a 69 años, con mayor prevalencia en hombres (23,8 %) que en mujeres (16 %); entre los hipertensos, 45,2 % desconocía su diagnóstico y solo 26 % estaba diagnosticado, tratado y controlado. Estimaciones posteriores de la OMS calcularon alrededor de 2 millones de ecuatorianos de 30 a 79 años con hipertensión, de los cuales apenas 29 % mantenía la presión controlada. El desafío futuro no es solo diagnosticar y tratar mejor, sino estudiar nuestra propia diversidad genética: la población ecuatoriana, mestiza, indígena y afrodescendiente está insuficientemente representada en los grandes estudios genómicos de hipertensión y farmacogenómica. Esto limita la posibilidad de trasladar con precisión a nuestra población los puntajes de riesgo poligénico y la predicción genética de respuesta a medicamentos.

¿Dónde entran los genes? Durante años se buscó “el gen de la hipertensión”. No apareció porque, para la inmensa mayoría de pacientes, no existe. La hipertensión común es una enfermedad compleja y poligénica. Heredamos cientos o miles de variantes genéticas, cada una con un efecto generalmente pequeño, que al combinarse aumentan o disminuyen nuestra predisposición.

La magnitud de esta arquitectura genética empieza a conocerse. Un gran estudio genómico realizado en más de un millón de personas identificó 2.103 señales genéticas independientes asociadas con características de la presión arterial. Al comparar personas situadas en los extremos de una puntuación de riesgo poligénico, la diferencia promedio de presión sistólica llegó a 16,9 mmHg y quienes acumulaban mayor riesgo genético tuvieron más de siete veces las probabilidades de presentar hipertensión, que quienes estaban en el extremo de menor riesgo.

¿Qué hacen esos genes? Algunos regulan cuánto sodio elimina o conserva el riñón, otros controlan el calibre de las arterias y otros intervienen en sistemas hormonales que modifican el volumen de sangre circulante. Entre los más estudiados están genes que intervienen en el sistema renina, angiotensina y aldosterona, una maquinaria esencial para regular presión, agua y sodio. Otros importantes genes intervienen en la producción de óxido nítrico, que ayuda a relajar las arterias. Adicionalmente existen genes  que participan en mecanismos renales relacionados con el manejo de la sal. Muchos otros genes actúan sobre canales, receptores y transportadores de la membrana celular que deciden cuánto sodio vuelve desde el riñón hacia la sangre.

Aproximadamente el 90 al 95 % de los pacientes tiene hipertensión primaria o esencial. No existe una causa única: surge de la interacción entre predisposición genética, edad y ambiente. Exceso de sal, obesidad, sedentarismo, alcohol, tabaco, mala alimentación actúan sobre un organismo que posee susceptibilidad.

Una proporción menor presenta hipertensión secundaria. En estos pacientes existe una causa reconocible, por ejemplo enfermedad renal, alteraciones de las arterias renales, trastornos hormonales, apnea obstructiva del sueño o determinados medicamentos. Encontrarla importa, porque tratar la causa puede mejorar radicalmente la presión.

Existe además un grupo pequeño de personas con hipertensión monogénica. Aquí una alteración en un solo gen, puede ser suficiente para provocar la enfermedad. Hay algunos genes que la provocan, así como enfermedades tal como el síndrome de Liddle, en el que el riñón retiene demasiado sodio. Alteraciones en un solo gen pueden causar otras formas hereditarias al modificar el transporte renal de sal. También existen formas familiares relacionadas con la producción anormal de aldosterona. Son enfermedades raras, pero deben sospecharse cuando la hipertensión aparece muy temprano, es severa o resistente al tratamiento, relación con una historia familiar llamativa, o aparecen alteraciones del potasio.

Reconocerlas puede cambiar el tratamiento. El síndrome de Liddle, es un buen ejemplo: comprender qué canal de sodio está alterado permite utilizar fármacos que actúan sobre ese mecanismo. El diagnóstico genético deja entonces de ser una curiosidad y, se convierte en una herramienta terapéutica y efectiva.

Algo semejante, aunque mucho más complejo, comienza a plantearse para la hipertensión común. No todos respondemos igual a los antihipertensivos, porque tampoco somos biológicamente idénticos. Diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina, bloqueadores de los canales de calcio y otros medicamentos actúan sobre mecanismos diferentes. Parte de la variabilidad de respuesta tiene componentes genéticos, pero también intervienen edad, función renal, alimentación, otras enfermedades, medicamentos concomitantes y, algo decisivo, el cumplimiento del tratamiento.

Aquí entra la farmacogenómica, que estudia cómo las variantes genéticas modifican la respuesta a los medicamentos. Genes relacionados con el sistema renina, angiotensina y aldosterona, el transporte renal de sodio, receptores adrenérgicos y enzimas que metabolizan fármacos han sido investigados como predictores de respuesta. Tipificar l as variantes en genes conocidos asociados a hipertensión, pueden influir en la respuesta a determinados antihipertensivos. Sin embargo, todavía no existe una prueba genética universal capaz de decir a cada hipertenso: “este es su medicamento ideal”. La farmacogenómica es prometedora, pero su utilización rutinaria sigue siendo limitada y debe apoyarse en evidencia clínica sólida.

Esto tiene una consecuencia práctica. Si un paciente no responde al primer fármaco, no significa necesariamente que “el medicamento sea malo”, ni que su organismo sea refractario a todo tratamiento. Puede requerir otra familia farmacológica, una combinación de medicamentos, ajuste de dosis o búsqueda de una causa secundaria. La hipertensión resistente, aquella que permanece elevada pese al uso adecuado de varios fármacos, merece una evaluación cuidadosa, antes de simplemente continuar aumentando tratamientos.

La genética tampoco significa destino. Una persona puede heredar numerosas variantes genéticas de riesgo y nunca desarrollar hipertensión grave, mientras otra con menor predisposición puede enfermar, bajo determinadas condiciones ambientales. Alimentación, especialmente exceso de sodio, peso corporal elevado, actividad física limitada, alcohol, tabaco, sueño y envejecimiento, interactúan continuamente con nuestra biología.

Las puntuaciones de riesgo poligénico, intentan resumir esa herencia y podrían ayudar a reconocer tempranamente a personas susceptibles. Pero buena parte de los grandes estudios genómicos se ha realizado en poblaciones de ascendencia europea. Aplicarlos sin validación a latinoamericanos, indígenas, afrodescendientes o mestizos puede reducir su precisión. América Latina necesita producir su propia información genómica, y para el Ecuador con alto índice de hipertensión y enfermedad renal, es mandatorio investigar.

La presión arterial, entonces, está parcialmente escrita en nuestros genes, pero no constituye una sentencia. El material genético establece susceptibilidades; el ambiente, la edad, las condiciones de vida y el acceso a una atención médica adecuada, contribuyen al resultado. Comprender esa interacción es quizá la forma más moderna, y también más humana, de entender y tratar la hipertensión.

Tabla. La hipertensión desde los genes hasta el tratamiento

Tipo / mecanismo	Genes destacados	¿Qué ocurre?	Importancia para el tratamiento
Hipertensión esencial o poligénica	ACE, AGT, AGTR1, REN, NOS3, UMOD, ADD1 y cientos más	Muchas variantes de pequeño efecto se combinan con edad, dieta, obesidad, sedentarismo y otros factores	No existe un “fármaco genético” único. Se individualiza según presión, edad, riñón, comorbilidades y respuesta
Sistema renina-angiotensina-aldosterona	REN, AGT, ACE, AGTR1, CYP11B2	Regula vasoconstricción, sodio, agua y volumen sanguíneo	Es diana de IECA, antagonistas del receptor de angiotensina y otros tratamientos
Regulación vascular	NOS3	Modifica la producción de óxido nítrico y la relajación arterial	Puede contribuir a diferencias individuales en presión y respuesta vascular
Manejo renal de sodio	UMOD, ADD1, NEDD4L	Influye en cuánto sodio retiene o elimina el riñón	Puede modificar sensibilidad a la sal y respuesta a diuréticos
Síndrome de Liddle	SCNN1B, SCNN1G	El riñón retiene excesivamente sodio; suele producir hipertensión temprana	El mecanismo genético orienta hacia fármacos dirigidos al canal epitelial de sodio
Hipertensión monogénica por WNK	WNK1, WNK4, KLHL3, CUL3	Se altera el transporte renal de electrolitos; puede acompañarse de hiperpotasemia	El diagnóstico molecular ayuda a seleccionar el tratamiento y estudiar a familiares
Respuesta a antihipertensivos	ADRB1, NEDD4L, ACE, AGTR1, CYP2D6, entre otros	Variantes genéticas pueden contribuir a que un fármaco funcione mejor o peor entre individuos	La farmacogenómica es prometedora, pero todavía no permite elegir rutinariamente el medicamento ideal mediante una sola prueba genética