Genética y Genómica del cáncer gástrico - Capitulo VI en el libro Cáncer Gástrico en el Ecuador
*Centro de Investigación Genética y Genómica, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica Equinoccial. Quito-Ecuador. cesar.pazymino@ute.edu.ec
**Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela de Enfermería, Universidad de las Américas, Quito.
El cáncer gástrico (CG) es una patología frecuente en el mundo y en el Ecuador. Ocupa el segundo y tercer lugar en la patología mundial en hombres y mujeres respectivamente. Dentro de la morbi-mortalidad ecuatoriana, el CG ocupa el puesto noveno y es por tanto el primer tipo de cáncer que afecta a la población. En varones ocupa el primer lugar y en mujeres el cuarto (1). Por tanto, es un problema de salud pública.
La etiología del CG es variada, el 90% de casos son esporádicos, mientras que el restante 10% es de origen hereditario. Todos los cánceres tienen como base alteraciones de los genes, por lo que entender el CG implica analizar los mecanismos moleculares, genéticos y genómicos (2).
GRUPOS GÉNICOS ASOCIADOS CON CÁNCER GÁSTRICO
Existen al menos cuatro grupos de genes involucrados en el origen del cáncer en general y del gástrico en particular:
Oncogenes: Genes que se expresan de manera dominante, es decir que se necesita solo un alelo (sea paterno o materno) mutado, para que se manifiesta la enfermedad. En relación al CG se asocian algunos genes de este tipo y normalmente se activan por sobreexpresión y amplificación: c-met, K-sam, erbB2 y la activación por mutación del K-ras3 (3,4).
Genes supresores de tumores: Actúan de manera recesiva, es decir se necesita que los dos alelos (paterno y materno) estén mutados o llamada pérdida de heterocigosidad. Los genes supresores de tumores, por decirlo de alguna manera, funcionan a distancia, es decir, su presencia garantiza la actividad normal de los genes por éstos regulados, mientras que su ausencia activa genes lejanos que son regulados por su presencia. Entre estos genes en el CG están involucrados: p53, p73, bcl-2 y APC4 (5). Otros genes producen el mismo efecto de la pérdida de heterocigosidad al metilar el ADN, es decir bloquear la función del gen por ingreso de grupos metilos en la secuencia de la cadena de ADN, entre estos genes están el ps2, RARβ, RUNX34 y las E-cadherinas (6,7).
Genes de reparación: Todas las personas están expuestas a agentes que rompen el ADN (genotóxicos) de manera inespecífica o específica (sitios frágiles), es decir en zonas o genes concretos. Los genotóxicos pueden ser de origen físico, químico o biológico. Los directamente relacionados con el CG son productos químicos de la ingesta y de origen biológico la bacteria Helicobacter pylori. Los genes que reparan el daño al ADN son responsables de detectar y reparar alteraciones roturas de genes, que de no repararse afectan la función por acumular mutaciones (8). Entre estos genes están el bcl-2, el complejo de genes MSH2 (9).
En un estudio que realizamos sobre la inestabilidad del genoma (10), que se la puede evaluar de manera relativamente sencilla, a través de un estudio cromosómico en los individuos afectos, evaluamos individuos afectos de cáncer gástrico e individuos afectos de Helicobacter pylori, en estos se estudió roturas cromosómicas.
Analizamos 100 individuos con cáncer gástrico:
40 H. pylori positivos
60 H. pylori negativos
100 individuos controles
En los individuos con cáncer y Hp positivo se detectó un 40% de metafases con roturas de cromosomas en aquellos con cáncer Hp negativo fue 18% y en los individuos controles 4%.
La inestabilidad cromosómica producida por esta bacteria tiene relación directa con el riesgo a desarrollar cáncer gástrico (11). Lo que se postula es que H.pylori por sí mismo no produce cáncer, sino que es a través de sus metabolitos genotóxicos que se produciría primero una inestabilidad genética, que luego se evidenciaría a nivel citogenético. Posteriores reestructuraciones cromosómicas o genéticas podrían involucrar la activación de oncogenes o de genes reguladores. Es por esto que el control citogenético periódico de los individuos que presenten lesiones gástricas producidas o asociadas con H. pylori sería una forma de evaluar riesgo a desarrollar cáncer gástrico.
Genes de apoptosis: Los cambios del ADN relacionados al origen, instauración y progresión tumoral, pasan por una vigilancia molecular importante. La supervivencia de las células tumorales tiene que ver con genes que controlan que los genes estén funcionando de manera correcta. Si no funcionan los genes y se producen grandes cambios y no tolerables para la vida celular, entran en acción genes que permiten a la célula degradar su cromatina, es decir entrar en muerte celular programada genéticamente, la llamada apoptosis (12). Entre los genes que inducen apoptosis en el CG se encuentran el bcl-2, P16, Rb, CDC25B, p27 y E2F (13).
Otros genes del ciclo celular: La célula necesita cumplir sus funciones correctamente y dentro de estas están la regulación del ciclo celular, la segregación normal de cromosomas, el control de la mitosis, la estabilidad de la cromatina (14), y de manera importante la propagación del cáncer, es decir la metástasis (15). Entre los genes que regulan estos procesos en el CG están osteopontina, CD44v9 y nm23 (16); así como las regiones cromosómicas 1p, 1q, 2q, 4p, 5q, 6p, 7q, 11q, 14q, 17p, 17q21, 18q, 19p y 21q, en las cuales se ha observado pérdida de heterocigosidad, adicionalmente están involucrados los genes de Ciclinas y Tirosina quinasas (17).
microARNs: En los últimos años han llamado mucha la atención ARNs de poco tamaño, entre 21 a 25 nucleótidos, que cumplen funciones de regulación o activación de genes, a través de ribocontrol o ribointerferencia (18). Existirían unos 50 mil miARNs con sitios diana de al menos el 30% en los genes existentes, por tanto, su función específica en CG aún está en proceso de dilucidar. Lo cierto es que juegan un papel trascendente en la determinación de fenotipos cancerosos (19). Recientemente se descubrió que el miR-7 desactiva la expresión de dos genes, el RELA y FOS, que codifican proteínas (NF-kB y AP-1 respectivamente) implicadas en las rutas de señalización pro-oncogénicas (20).
Análisis de niveles de expresión en plasma en pacientes con CG determinan que los miRNAs son estables y detectables. Se ha identificado un aumento significativo de 15 miRNAs en plasma, incluyendo a miR-106b, miR-20a y miR-221. Además, se ha observado expresiones diferenciales de los miR-421 y miR-129 en CG al comparar con enfermedades gástricas benignas (21–23), demostrando así su posible potencial como biomarcadores para diagnóstico temprano y tamizaje de CG.
Los miARN llaman la atención, puesto que pueden regular múltiples vías que se relacionan estrechamente con los eventos del cáncer. El miR-133b se muestra disminuido en neoplasias gástricas e inhibe las características de proliferación, migración e invasión del tumor (21). El miR-203 disminuye la proliferación celular al inhibir la expresión de la proteína progesterone immunomodulatory binding factor 1 (24), mientras que miR-1284 controla la tumorogénesis, ya que tiene como diana objetivo al oncogén Eukaryotic translation initiation factor 4A1 (25).
Igualmente se ha encontrado control de otras características como la regulación metabólica, la inmortalidad celular y la angiogénesis, en las que el miR-448 promueve el incremento de la actividad metabólica celular mediante la inhibición de la demetilasa 2b específica de lisina (KDM2B), brindándole la energía necesaria a la célula tumoral para que siga creciendo y proliferando (26). El miR-1182 bloquea la expresión de la telomerasa transcriptasa inversa (hTERT) (27), evitando así el mantenimiento de la longitud de los telómeros, y el miR-125a inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) (28), que promueve la formación de vasos sanguíneos nuevos.
GENES “DRIVER” PARA CÁNCER GASTRICO
El desarrollo de la secuenciación de próxima generación (NGS) proporciona un método sistemático y de alto rendimiento para identificar todas las alteraciones genéticas en el genoma del cáncer, especialmente en el campo de la detección de mutaciones. Varios genes han sido asociados como genes “driver” para CG, y además se han descrito mutaciones que inciden sobre la patogénesis de esta neoplasia:
Hipótesis molecular del desarrollo del cáncer gástrico
En ningún caso debemos obviar que los determinantes del cáncer son genéticos, pero el papel del ambiente es trascendente para su desarrollo. En la actualidad esta noción de influencias externas al genoma, son responsables de modificaciones u origen de enfermedades y cáncer, las estudia la Epigenética. La ecuación Fenotipo es igual al genotipo más ambiente (F=G+A) tiene más sentido y la entendemos mejor.
La hipótesis más aceptada para el origen, instauración, progresión y metástasis de un cáncer se centra en entender que esta enfermedad es un conjunto de cambios moleculares en que se involucran varios niveles de actividad (29).
Lo que primero ocurre en el inicio del cáncer es una inestabilidad del genoma, incluso ésta se refleja en un aumento de roturas de los cromosomas. Esta característica se la utiliza para evaluar población de riesgo de desarrollo de cáncer. Según nuestros estudios, la población ecuatoriana tiene una media de roturas de cromosomas y de fragilidad de su ADN de 1 al 5%, mientras que población en riesgo oncogénico se considera a personas que presentan más del doble, es decir mayor al 10% (10).
Factores de riesgo para el Cáncer Gástrico
Entre los mecanismos que inducen inestabilidad del genoma están la exposición a agentes químicos como pesticidas que ingresen por vía alimenticia, aguas pesadas, irritantes de la mucosa gástrica y el propio Helicobacter pylori. Esto está acorde a los factores etiológicos del CG, entre los que se encuentran los Factores nutricionales como la dieta muy rica en salados y ahumados, dieta baja en frutas y verduras frescas, altas concentraciones de nitratos. Factores ambientales como la mala preparación de los alimentos, falta de refrigeración y aguas en mal estado, consumo de tabaco, la obesidad, trabajar con carbón, metal y caucho. Enfermedades o condiciones predisponentes sean benignas o premalignas como la gastritis crónica atrófica, gastritis hipertrófica, anemia perniciosa que aumenta el riesgo en 20 veces, pólipos gástricos que a mayor tamaño representan mayor riesgo (30,31).
No se debe olvidar que otros factores involucrados en el desarrollo del CG están la edad, el sexo (mayor en hombres), la etnia y la ubicación geográfica. Merece atención aparte los factores genéticos o familiares, entre los que están los genéticos, como el síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario varios miembros de la familia desarrollan este tipo de cáncer y existe una mutación en un gen llamado cadherina. Factores familiares, ya que la incidencia es 2-3 veces mayor en aquellas personas con varios familiares diagnosticados de cáncer gástrico, aunque no se identifique una alteración genética subyacente (2,32).
La primera respuesta a la inestabilidad genética y cromosómica es la activación de los mecanismos de reparación del ADN, proceso comandado por los genes específicos de reparación. Si la reparación falla, la célula tiene otro mecanismo de defensa de emergencia que es entrar en apoptosis (5). Si la célula no logra reparar los daños o entrar en apoptosis, estos daños se instauran y se activan los oncogenes, o se pierden los genes supresores de tumores y se activan los genes de cáncer regulados por ellos. Aquí entran en juego otros genes de ciclo celular, quinasas, descontrol de mitosis, etc., y la célula pasa a ser una célula anormal con potencial cancerígeno. En este punto entra en acción el sistema inmune, que sería la última defensa frente a la instauración del cáncer, cumpliendo la función de identificar células impropias y destruirlas (12). Si todo el proceso descrito falla, se fijan las mutaciones y los procesos genéticos, bioquímicos y metabólicos de la célula se alteran y se reflejan en una población celular tumoral que progresará en número y tendrá la capacidad de metástasis (33).
Desde el punto de vista genético y genómico, existen unos 200 tipos de cáncer. Mediante técnicas de nueva generación para la secuencia de genes, se ha determinado, que los genes involucrados en el desarrollo del cáncer gástrico llegarían a más de 50 (34).
Sintetizando algunos de los cambios genéticos que ocurren en el CG, se puede anotar que las enzimas glutatión-S-transferasas están involucradas en la desintoxicación de varios carcinógenos ambientales, que fueron mencionados anteriormente. Las pérdidas de homocigosis o deleciones homocigóticas de glutatión-S-transferasa M1 (GSTM1-0) y glutatión-S-transferasa T1 (GSTT1-0) se han asociado con algunos tipos de cáncer (35). Se ha observado que los niveles del factor de necrosis tumoral (TNF-α) están aumentados en pacientes infectados por H. pylori, agente involucrado en el origen del cáncer. Mutaciones puntuales como la transición de una Guanina por Adenina (G/A) en la posición -308 del promotor del TNF-α se ha visto relacionada en algunos estudios con un incremento en la expresión del gen, y está asociada con la susceptibilidad a CG (36).
Relación del Cáncer Gástrico con la infección por Helicobacter pylori
Helicobacter pylori es un bacilo Gram negativo, multiflagelado y microaerófilo que coloniza fácilmente el estómago humano (37). Su presencia está relacionada con enfermedades gástricas como úlcera péptica, úlceras duodenales, gastritis; y es considerado como factor de riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico. La probabilidad de infección es igual en cualquier estrato social, etnia, sexo o grupo etario; aunque se observa mayor incidencia en países con niveles socio-económicos bajos (32). A pesar de que no se registran datos oficiales para población ecuatoriana en general, estudios realizados a partir de grupos pediátricos demuestran que su prevalencia fluctúa entre 42.2% y 77% (38,39). Esta alta prevalencia puede deberse a varios factores, sin embargo, el componente medio-ambiental asociado con higiene juega un papel fundamental sobre estos valores. Con respecto al factor genético del hospedero, se han descrito variantes que disminuyen la interacción entre los receptores y sus antígenos asociados a patógenos (40,41). Cabrera et al (39) demuestra que la población mestiza ecuatoriana presenta variantes moleculares en la familia de proteínas TLR, receptores de reconocimiento de antígenos bacterianos que inducen la activación de respuesta inmune innata; y sobre citoquinas pro-inflamatorias inmersas en la activación de linfocitos blancos. Estas variantes se asocian con una alta susceptibilidad a infección por H. pylori y podría explicar la alta prevalencia encontrada en esta población.
A pesar de que la mitad de la población mundial presenta infección por esta bacteria, sólo menos del 1% de individuos desarrollan adenocarcinoma gástrico, y la prevalencia de enfermedades gástricas asociadas con esta bacteria difiere ampliamente entre regiones geográficas (42). Esta falta de relación entre porcentajes de infección y enfermedades gástricas sugieren que varios factores influyen sobre el desarrollo de patologías. Factores ambientales como consumo de alcohol, tabaco y dieta presentan un alto riesgo para secuelas clínicas, mientras que variantes genéticas tanto en el hospedero como factores de virulencia de Hp inciden sobre el desarrollo de neoplasias. Si bien es cierto existen muchos estudios en donde se describen a los factores de virulencia de la bacteria (principalmente para la isla de patogenicidad CAG) como los principales causantes de daño a nivel de epitelio gástrico y como promotores de estrés oxidativo para riesgo de mutaciones en el ADN, los factores genéticos del hospedero complementan esta progresión patogénica e influyen sobre la etiología del cáncer gástrico (43).
Estudios moleculares en diferentes cepas de Hp demuestran que este bacilo ha acompañado al Homo sapiens desde sus inicios en el continente africano y durante sus migraciones desde hace 50.000 – 70.000 años atrás. Apoyando esta hipótesis, análisis filogenéticos describen a 5 poblaciones ancestrales en Hp en relación con sus orígenes geográficos; poblaciones ancestrales para África denominadas AA1 y AA2, poblaciones de origen europeo AE2, de origen asiático AE1 para la parte central y AEA para Asia del Este (44). Todos esto ha permitido desarrollar una teoría evolutiva en donde se postula que una transmisión vertical de infección (intrafamiliar y dentro de grupos humanos) reduciría la patogenicidad de Hp limitando la variación genética y promoviendo una co-evolución . Kodaman et al. (45) en su estudio a partir de dos poblaciones colombianas, una de altura y otra de la costa, observa que a pesar de que ambos grupos presentan la misma prevalencia de infección por Hp (>90%), la incidencia de cáncer gástrico es mucho mayor en la de altura. El autor concluye que esta diferencia se debe a que las cepas bacterianas encontradas en la población indígena de altura corresponden a cepas europeas (AE2), posiblemente heredadas durante la colonización española para este grupo, mientras que las cepas bacterianas encontradas en la población Afro-colombiana pertenecen al grupo ancestral africano AA1. Esta diferencia de ancestría entre patógeno y hospedero limitaría su co-evolución lo que sería un factor determinante para el desarrollo de enfermedades gástricas.
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DEL CÁNCER GÁTRICO
Desde el punto de vista histológico el cáncer gástrico tiene algunas particularidades, que las recogemos. La clasificación propuesta por Lauren (46) los divide en 2 tipos: intestinal y difus. El tipo intestinal se observa por lo general en áreas con una alta incidencia de cáncer gástrico, por lo cual se le denomina "ambiental", o de tipo "epidémico". Mientras que el tipo difuso muestra una frecuencia similar en regiones de alto y bajo riesgo para esta enfermedad, se relaciona más a factores genéticos y hereditarios (2), llamándose cáncer "endémico".
El tipo intestinal, a menudo asociado con metaplasia intestinal, se encuentra en individuos con más edad y predomina ligeramente entre los hombres, el tipo difuso afecta con mayor frecuencia a las mujeres y a pacientes más jóvenes sin antecedentes de metaplasia (47). Cabe anotar que los tipos histológicos diversos, deben su origen a cambios genéticos específicos, incluso el grado, agresividad, respuesta a terapias, tienen en última instancia comando genético.
Adenocarcinoma. Entre 90% y 95% de los cánceres del estómago son adenocarcinomas. Cuando se emplean los términos cáncer de estómago o cáncer gástrico casi siempre se refieren a un adenocarcinoma (48). Estos cánceres se originan en la mucosa.
Se ha encontrado que existe fusiones de genes en los tumores gástricos y los genes implicados son el CLDN18 y el ARHGAP26, ambos genes críticos para el mantenimiento de las zonas de unión entre las células epiteliales que recubren la superficie interna del estómago (49). Está probado que las mutaciones interfieren con la integridad de la barrera epitelial gástrica, alterando la permeabilidad del epitelio y comprometiendo su capacidad de regeneración, desembocando en gastritis e inflamación de la mucosa y constituyendo un importante factor de riesgo para el cáncer gástrico.
Tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Estos son tumores poco comunes que se originan en formas muy tempranas de células de la pared del estómago llamadas células intersticiales de Cajal (50). Estos tumores representan un subconjunto importante de tumores mesenquimales del tracto gastrointestinal, y difieren fenotípica y genotípicamente de los leiomiomas verdaderos al expresar el antígeno característico de células progenitoras hematopoyéticas CD34 (51).
Histológicamente, el GIST muestra una considerable superposición morfológica con otros tumores. La mayoría de ellos presentan mutaciones en los genes KIT o PDGFRA (que dan como resultado una activación independiente del ligando de estos receptores tirosina quinasas) por lo que su detección puede servir para confirmar el diagnóstico de GIST. En la práctica rutinaria, el diagnóstico de GIST se basa en la localización anatómica del tumor y la evidencia inmunohistoquímica de KIT (CD117) y/o expresión de CD34 (52).
Tumores carcinoides. Estos tumores se originan de células productoras de hormona del estómago. La mayoría de estos tumores no se propaga a otros órganos. Los tumores carcinoides son responsables de aproximadamente 3% de los tumores cancerosos del estómago (53). Muchos genes relacionados a este tipo de tumor, entre los más importantes están los genes supresores de tumores MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, entre otros. Adicionalmente se ha estudiado genes supresores de tumores como p53, p16, p27, gen de la poliposis colónica familiar (APC), gen del retinoblastoma (Rb), y oncogenes del grupo ras (K-ras, N-ras y Hras), myc (c-myc, n-myc), abl, fos, src, bcl-2 (54). Por otro lado, Se ha encontrado pérdidas de material genético de los cromosomas 18q en un 67-88% de los casos, del 18p en el 43% de los tumores, 11q22 en el 33% de estos tipos tumorales, y 16q y 9p en el 22%3 estudios detectaron ganancias de material genético en los cromosomas 17q y 19p en un 57% de los tumores, 19q o 4q en el 50% de los casos, y 4p en un 22%. Sin que se conozca el rol de estas alteraciones (55).
Otros tipos de cáncer. El carcinoma de células escamosas, el carcinoma de células pequeñas, y el leiomiosarcoma, también pueden originarse en el estómago, aunque estos cánceres ocurren con poca frecuencia (56,57). Por cuestiones de frecuencia de presentación, esta revisión de CG casi exclusivamente se centra en el Adenocarcinoma.
CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CG
La complejidad genética del CG ha sido en su mayor parte dilucidada en los últimos años gracias al uso de técnicas genómicas integrativas tales como arrays de análisis de número de copias, de expresión y metilación; y uso de secuenciación masiva exómica, genómica, de ARN mensajero y de miARNs. Toda esta información ha permitido proponer una clasificación molecular para este tipo de cáncer, en donde se integra a la subdivisión fenotípica y se aborda una descripción más profunda de los distintos subtipos de CG. Esta estrategia integrativa es actualmente la base utilizada para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas y personalizadas (34).
Según el Atlas del Genoma del Cáncer (58), los tumores gástricos pueden subdividirse en 4 grupos principales: tumores positivos para el virus de Epstein-Barr (EBV); tumores con inestabilidad en microsatélites (MSI) que presentan una alta tasa de mutaciones; tumores genómicamente estables (GST) con variantes histológicas del tipo difuso; y tumores con inestabilidad cromosómica (CIN), con un alto nivel de aneuploidía y elevadas alteraciones en el número de copias somáticas (Fig. 2)
Tumores positivos para el virus de Epstein-Barr (EBV)
Los tumores EBV representan el 9% de la totalidad de CGs y su diagnóstico es ligeramente mayor en población masculina (56%). Presentan infiltración linfocítica y son predominantes en el fondo y cuerpo del estómago, sobre todo en parte proximal y en el remanente post-gastrectómico (59).
Presentan mutaciones recurrentes para los genes PIK3CA (siendo el 80% mutaciones no silenciosas y dispersas a lo largo del gen), ARID1A y BCOR. Además, se observan amplificaciones y aumento en expresión de los genes JAK2, ERBB2, CD274 and PDCD1LG2 (58,60).
A nivel epigenético, los tumores EBV tienen un alto grado de hiper-metilación a lo largo del genoma y presentan la mayor prevalencia de hipermetilación en el ADN reportado en el TCGA, por lo que se los ha definido como tumores con fenotipo metiladores extremo para islas CpG (CIMP). Esta hiper-metilación ha sido descrita principalmente en la región promotora de la inhibidora 2A de quinasa dependiente de ciclina CDKN2A (p16INK4A), en donde se inhibe la expresión de este supresor tumoral (61).
Tumores con inestabilidad en microsatélites (MSI)
Los tumores MSI representan el 22% de la totalidad de los CG, se diagnostican en edades relativamente altas (media de 72 años) y tienden a ser más prevalentes en mujeres (56%). Muestran una alta tasa de mutación en dos grupos principales de genes: los codificantes para proteínas de señalización oncogénicas (PIK3CA, ERBB3, ERBB2 y EGFR), y para grupo génico del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (incluyendo a B2M and HLA-B) (4).
Poseen una hiper-metilación en zonas promotoras de genes reparadores generalmente (MLH1 usualmente), que silencian su transcripción y se evita la traducción de estas proteínas. Sin embargo, y a diferencia de los tumores EBV, poseen un patrón de desmetilación a lo largo del genoma y un bajo grado de CIMP (62,63).
La prevalencia de este tipo tumoral llega hasta el 44.5% del total de tumores gástricos y es más frecuente en pacientes de edad avanzada (64).
Tumores genómicamente estables (GST)
Este tipo de tumores presentan un fenotipo histológico difuso, son diagnosticado en edades más tempranas que los MSI (media de 59 años) y representan el 20% del total de CG. Se observan mutaciones recurrentes en los genes RHOA y CDH1, y la fusión de genes relacionados con proteínas activadoras de la familia RHO y GTPasa (CLDN18–ARHGAP principalmente) (65). Las proteínas traducidas por este grupo génico intervienen en la unión entre las células con su matriz extracelular, o interacción inter-celular, y sus mutaciones son asociadas con sobrevivencia baja (34,66).
Tumores con inestabilidad cromosómica (CIN)
Este subgrupo tumoral representa el 50% del total de CG y su característica principal es la acumulación de mutaciones a nivel del gen supresor TP53 (67). Son tumores frecuentes en la unión gastroesofágica / cardia y tienen un fenotipo intestinal según la clasificación de Laurén.
Se ha descrito amplificaciones focales en receptores tirosina quinasas (RTKs), en especial para el receptor EGFR1 y una fosforilación elevada en esta proteína (pY1068). El 71% de mutaciones descritas en tumores CIN corresponden a variantes para TP53, y un 37% para el gen CDH1. Otra característica de estos tumores es la marcada aneuploidía a lo largo de su genoma (58).
En el 37% de tumores CIN se observa sobre-expresión de genes tirosinas quinasas como EGFR, FGFR2, HER2 y MET (68).
BASES GENÉTICAS PARA EL TRATAMIENTO DIRIGIDO AL CÁNCER GÁSTRICO
Uno de cada cinco cánceres de estómago tienen aumentada la cantidad de la proteína que promueve su crecimiento, llamada HER2/neu en la superficie de las células cancerosas. A los tumores con niveles aumentados de HER2 se les conoce como positivos para HER2 (69). Contra esta proteína se cuenta con el medicamento Trastuzumab (Herceptin), que es un anticuerpo monoclonal, que ataca a la proteína HER2, por lo que existen evidencias de que la combinación de trastuzumab con quimioterapia puede ayudar a algunos pacientes a vivir por más tiempo con cáncer de estómago avanzado, si son positivos para HER2. Este medicamento sólo funciona si las células cancerosas tienen demasiada HER2. Por lo tanto, se tienen que cuantificarla en el tumor antes de iniciar tratamiento. Este medicamento no se usa en personas con cánceres negativos a HER2. El trastuzumab se administra una vez cada 2 o 3 semanas junto a la quimioterapia (70,71).
Otro fármaco que ha mostrado actividad dirigida al CG es el Ramucirumab, que ataca directamente a las proteínas que coadyuvan en la formación de vasos sanguíneos, por lo tanto, el crecimiento del tumor se ve limitado por el fármaco. Una de las proteínas que le envía una señal al organismo para que forme nuevos vasos sanguíneos se llama VEGF (72). Para actuar, la VEGF se une a las proteínas de la superficie celular, los receptores. El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal que se une a un receptor de VEGF. El ramucirumab se emplea para tratar el cáncer de estómago en etapa avanzada, indicado cuando otros medicamentos de quimioterapia hayan dejado de ser efectivos.
Se están probando otras terapias dirigidas para tratar el cáncer de estómago. Algunas de éstas también se enfocan en la proteína HER2, mientras otras tienen diferentes blancos. Algunos de los medicamentos que atacan la proteína HER2 son el lapatinib, el pertuzumab y el trastuzumab emtansina, que aún están en fase de investigación clínica (73). Adicionalmente se están desarrollando medicamentos que bloquean el EGFR (Epidermal Grow Factor), que es una proteína que se encuentra en algunas células cancerosas del estómago y que estimula su crecimiento. El panitumumab es un medicamento que ataca el EGFR. Otros medicamentos dirigidos contra diferentes partes de las células cancerosas son el sorafenib y el apatinib, aún en estudio (74,75).
Asesoramiento Genético en el Cáncer Gástrico
Una de las preocupaciones importantes de los pacientes que padecen un CG, es la posibilidad de transmitir esta afección a los descendientes o la posibilidad de padecimiento de sus familiares. El asesoramiento genético en el CG es complejo, partiendo de que la mayoría, el 90% de los casos de cáncer gástrico son esporádicos y en el 10% restante se observa agregación familiar. Se piensa que aproximadamente un 1-3% de los carcinomas gástricos son resultado de síndromes de predisposición hereditaria y una pequeña proporción ocurre en síndromes de predisposición al cáncer gástrico hereditario claramente identificados. Estos incluyen el síndrome de Lynch, la poliposis adenomatosa familiar (FAP), el síndrome de Peutz-Jeghers (PJS), el síndrome de Li Fraumeni y el síndrome hereditario de carcinoma gástrico difuso (SHCGD) (76).
Partiendo de estos antecedentes, el asesoramiento lastimosamente no es preciso y no hay reglas matemáticas clara aplicables a determinar riesgos concretos. Esto ocurre también porque no existe un marcador genético específico y suficientemente potente en el diagnóstico, que permita asignar riesgos medibles, como existen en otros cánceres, sobre todo los que tienen claro comportamiento hereditario y mendeliano.
El punto clave para el asesoramiento genético es contar con información de pruebas genéticas y éstas ubican el camino a seguir en tres maneras: los datos son informativos, indeterminados o no informativos y de significado incierto, es decir se encuentra una mutación, pero no se conoce su rol.
Los estudios familiares conducen a dos alternativas. Si son positivos, se asume que el riesgo de heredar los genes alterados o de predisposición son del 50% (77). Si son negativos, se asume que la persona no es portadora y el riesgo de padecer el cáncer es similar al de la población general.
El estudio genético de uno o varios miembros de la familia puede proporcionar información valiosa. Confirma o descarta el carácter hereditario de la enfermedad. Confirma o descarta la presencia de un gen mutado de predisposición al cáncer en cada miembro de la familia. Informa del riesgo futuro de presentar un cáncer de cada miembro de la familia. Informa de la probabilidad de transmitir a la descendencia la predisposición al cáncer. Los más importante facilita el pronóstico, la detección precoz, el tratamiento preventivo y en ocasiones permite elegir la estrategia de tratamiento más adecuada.
De acuerdo al International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) que tiene como finalidad estandarizar los criterios de sospecha de uno de los tipos de CG, el Síndrome Hereditario de Carcinoma Gástrico Difuso, ya que este tipo de carcinoma tiene mutaciones precisas y descritas en las investigaciones, afectando a los genes de la E-Cadeína (CDH1) y se hereda de manera autosómica dominante. Sus mutaciones se asocian hasta un 70% de riesgo de padecer CG (78), se ha propuesto el siguiente esquema de asesoramiento:
Familias con 2 casos de cáncer gástrico, al menos uno con cáncer gástrico difuso confirmado histológicamente y diagnosticado antes de los 50 años.
Familias con 3 casos de cáncer gástrico difuso en familiares de primer o segundo grado, independientemente de la edad.
Individuos con cáncer gástrico difuso diagnosticado antes de los 40 años sin historia familiar.
Individuos y familias con diagnósticos de cáncer gástrico difuso y cáncer lobulillar de mama (diagnosticado uno antes de los 50 años).
La meta final del asesoramiento genético, que adicionalmente se irá haciendo más compleja precisa con los datos genómicos de cáncer y la experiencia clínica, es la prevención a través de: Diagnóstico precoz, con pruebas frecuentes y en edades más tempranas que el resto de la población. Quimioprevención en los casos que amerite tratamiento farmacológico. Cirugía preventiva en personas de alto riesgo, con la finalidad de extirpar el órgano en riesgo antes del aparecimiento de la enfermedad.
CITAS BIBLIOGRÁFICAS
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Link en Research Gate PREPRINT:
https://www.researchgate.net/publication/329589414_CAPITULO_VI_GENETICA_Y_GENOMICA_DEL_CANCER_GASTRICO