Del gen al físico: arquitectura genética y genómica del TDAH

César Paz-y-Miño. Investigador en Genómica, Universidad UTE, para NOTIMERCIO

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es una condición del neurodesarrollo con inatención persistente, impulsividad y niveles variables de hiperactividad, que interfieren con la vida académica, laboral y social. Históricamente fue interpretado como un problema de disciplina o de crianza. Hoy sabemos que constituye un fenotipo complejo con bases neurobiológicas sólidas, resultado de la interacción entre variantes genéticas, regulación epigenética y ambiente. Comprender su genética no implica reducir la experiencia humana a moléculas, sino situar la conducta dentro de la biología evolutiva del cerebro.

La prevalencia mundial en población infantil es entre 5% y 7%, con persistencia sintomática en cerca de la mitad de los casos hacia la adultez. En adultos, la frecuencia global está en 2,5% a 3%. Las diferencias entre países reflejan variabilidad metodológica y acceso diagnóstico más que divergencias etiológicas. En América Latina, y particularmente en Ecuador, la falta de registros nacionales integrados dificulta cálculos exactos, pero la extrapolación demográfica indica que cientos de miles de personas podrían vivir con TDAH, muchas sin diagnóstico formal, especialmente mujeres y poblaciones rurales.

Desde el punto de vista genético, el TDAH presenta una heredabilidad elevada, entre 70% y 80% en estudios con gemelos. La concordancia marcadamente mayor en gemelos idénticos  frente a no idénticos confirma un componente hereditario. Aunque no se hereda de manera mendeliana simple. La herencia es multigénica y multifactorial: miles de variantes genéticas comunes de pequeño efecto, contribuyen de manera aditiva al riesgo, junto con un subconjunto de variantes raras de mayor impacto funcional.

Los estudios de genomas completos identifican múltiples genes relacionados con el TDAH. Muchos se vinculan con los neurotransmisores dopamina y noradrenalina, sistemas centrales en la regulación de la atención, control inhibitorio y liberación de neurotransmisores. No obstante, cada variante genetica individual explica una fracción mínima del físico; el riesgo emerge de la suma de efectos distribuidos en todo el genoma.

La dopamina desempeña un papel central en los circuitos cerebrales, los que conectan corteza prefrontal, ganglios basales y cerebelo. Estas redes sostienen funciones eficaces como memoria de trabajo, planificación y supresión de respuestas impulsivas. Alteraciones en la señalización de la dopamina disminuyen la eficiencia de uniones de neuronas, generando dificultades en la regulación conductual. La fisiopatología no se limita a la dopamina. La noradrenalina modula la atención sostenida, el glutamato participa en la plasticidad sináptica y la conectividad funcional cortical muestra patrones diferenciales en estudios de neuroimagen.

Variantes en el número de copias de genes o sus partes, como pérdidas o duplicaciones submicroscópicas, se observan en un pequeño porcentaje de casos, especialmente cuando existen comorbilidades, como discapacidad intelectual o trastornos del espectro autista. Estas alteraciones modifican la expresión de genes e impactan vías del neurodesarrollo. Aunque menos frecuentes que en el autismo, refuerzan la idea de que los trastornos psiquiátricos comparten redes biológicas.

El TDAH participa en redes genéticas con depresión mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia y conductas adictivas. Esto sugiere vulnerabilidades comunes. Desde una perspectiva evolutiva, ciertos rasgos asociados al TDAH, como búsqueda de novedad o respuesta rápida a estímulos cambiantes, pudieron resultar adaptativos en entornos ancestrales. En contextos escolares estructurados y urbanos, esos mismos rasgos pueden convertirse en desventaja funcional.

Factores ambientales como estrés prenatal, exposición a tóxicos, consumo materno de tabaco o adversidad temprana pueden modificar patrones de expresión y regulación de genes  implicados en neurotransmisión. El fenotipo TDAH emerge así de la interacción dinámica entre genotipo y ambiente. La elevada heredabilidad no implica determinismo inmutable; implica susceptibilidad modulable.

En Ecuador, la mezcla ancestral puede influir en variantes relacionadas con neurotransmisión y metabolización. Sin datos genómicos propios, dependemos de estudios externos; crear biobancos permitiría definir riesgos y respuestas terapéuticas locales.

En la práctica clínica, el diagnóstico del TDAH continúa siendo fundamentalmente conductual, basado en criterios estandarizados y evaluación en múltiples contextos. No existe aún un biomarcador genético individual con valor predictivo suficiente para uso rutinario. La investigación en puntajes de riesgo multigénico abre la posibilidad de identificar subgrupos biológicos y anticipar trayectorias evolutivas, especialmente en presencia de antecedentes familiares significativos.

El diagnóstico tardío se relaciona con bajo rendimiento escolar, problemas laborales, más accidentes y mayor riesgo de ansiedad o depresión. En niñas y mujeres, donde predomina la inatención sin hiperactividad evidente, el subdiagnóstico es frecuente. Además, suelen necesitar mayor carga genética en genes de dopamia y alteraciones más amplias, y la presencia de dos cromosomas X aumentado la carga de genes, puede elevar desencadenantes para que el TDAH se manifieste clínicamente.

El tratamiento farmacológico constituye una intervención eficaz y basada en evidencia. Psicoestimulantes aumentan la disponibilidad sináptica de dopamina y noradrenalina, mejorando atención y control inhibitorio. La respuesta clínica es alta, pero no universal. La farmacogenética investiga variantes genéticas en receptores dopaminérgicos y en enzimas metabolizadoras que influyen en eficacia y efectos adversos. En poblaciones con diversidad genética relevante, como la ecuatoriana, comprender estas variantes podría optimizar esquemas terapéuticos.

El asesoramiento genético en TDAH requiere explicar su naturaleza multifactorial. El riesgo de recurrencia familiar es superior al de la población general con patrones complejos. Informar reduce estigmatización y promueve intervención precoz en hermanos en riesgo. No existen pruebas predictivas individuales con utilidad clínica consolidada, y comprender la carga familiar orienta vigilancia y apoyo.

La meta es una psiquiatría de precisión. Integrar datos genómicos, epigenéticos y neurofuncionales ayudará a clasificar subtipos biológicos y personalizar intervenciones. La implementación ética exige evitar determinismos y discriminación genética. No se busca etiquetar genéticamente a la infancia, sino comprender vulnerabilidades para diseñar apoyos proporcionales y equitativos. En contextos de pobreza, la falta de acceso a evaluación especializada perpetúa desigualdad. Desde la salud pública, integrar tamizaje temprano en atención primaria y capacitar docentes son estrategias esenciales.

El TDAH no es una falla moral ni un mero problema disciplinario. Es la expresión física (fenotipo) de una conformación neurobiológica compleja, modulada por historia evolutiva, genética poblacional y contexto social. En el mundo y en Ecuador, el desafío no se limita a descifrar variantes génicas, sino a traducir conocimiento en políticas inclusivas, investigación local potente y acceso equitativo a tratamiento. Del gen al fenotipo, la explicación es científica; de la evidencia a la justicia en salud, la responsabilidad es colectiva.