Tratamiento presintomático de la Atrofia Muscular Espinal connfármaco de molécula pequeña

Resumido por César Paz-y-Miño.

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular genética causada por variantes recesivas en SMN1, que provocan deficiencia de la proteína SMN y degeneración de neuronas motoras. El gen SMN2, aunque parcialmente funcional, produce mayoritariamente proteína truncada por un defecto de empalme en el exón 7. La gravedad clínica se correlaciona con el número de copias de SMN2.

Risdiplam es un fármaco de molécula pequeña que actúa como modulador de empalme del pre-ARNm de SMN2, favoreciendo la inclusión del exón 7 y aumentando la producción de proteína SMN completa. Su mecanismo implica doble unión específica al intrón 7 y exón 7, mejorando el reconocimiento del sitio de empalme y reclutando proteínas de unión al ARN que estabilizan la inclusión del exón. El fármaco presenta amplia biodistribución, cruza la barrera hematoencefálica y se administra por vía oral. Fue aprobado en 2020 para AME sintomática.

En el ensayo fase 2 abierto descrito por Finkel et al., se administró risdiplam de forma presintomática a 26 lactantes identificados principalmente por cribado neonatal (8 con dos copias y 18 con ≥3 copias de SMN2). A los 12 meses, el 96 % podía sentarse sin apoyo y el 81 % durante ≥30 s; a los 24 meses, el 81 % caminaba de forma independiente y todos seguían vivos. Seis pacientes desarrollaron AME manifiesta, todos con dos copias de SMN2, un perfil genético asociado a mayor severidad.

La eficacia de risdiplam, al igual que la de nusinersén y onasemnogén abeparvovec, es significativamente mayor si se inicia antes de los síntomas, lo que respalda la implementación del cribado neonatal universal. La pérdida rápida de neuronas motoras en la etapa perinatal, evidenciada por neurofilamentos elevados y disminución de CMAP, resalta la necesidad de tratamiento temprano para prevenir neurodegeneración irreversible y favorecer el desarrollo neuromotor.

A futuro, se requiere evaluar resultados a largo plazo, estrategias de tratamiento secuencial o combinado, y la viabilidad del tratamiento intrauterino, con datos preliminares prometedores. El caso exitoso de risdiplam demuestra que las moléculas pequeñas pueden actuar de forma segura sobre el procesamiento específico de ARN, abriendo la vía para terapias similares en otras enfermedades con defectos de empalme.

Cita:

Sumner CJ. Tratamiento presintomático de una enfermedad genética con un fármaco de molécula pequeña. N Engl J Med. 2025;393(7):714-717. doi:10.1056/NEJMe2507195